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王新凱

?巨噬細胞真是個神奇又可怕的存在。尤其是和癌細胞走得近的巨噬細胞。近年來的研究就發現,在腫瘤中總重量的50%竟然是巨噬細胞。這些腫瘤相關巨噬細胞(Tumor-associated macrophage, TAM)不僅會阻止T細胞攻擊腫瘤細胞,而且還會分泌生長因子滋養腫瘤細胞,促進腫瘤血管的生成,導致腫瘤細胞轉移擴散[1]。

“失足”的巨噬細胞究竟會使多大的壞,大家可能都想象不出來。今年5月份,奇點君就寫了由于巨噬細胞“搗亂”導致腫瘤免疫治療對部分患者無效的報道。

更奇怪的是,科學家在“清理門戶”的時候發現,清除這些叛變的腫瘤相關巨噬細胞并沒有啥用,腫瘤細胞該繼續生長還繼續生長,免疫系統該被抑制還是被抑制。科學家們也是相當困惑,這背后究竟還有什么不為人知的原因。

就在本月,來自斯坦福大學的研究人員終于發現了一味地消除腫瘤相關巨噬細胞并未顯示出抗腫瘤效果的原因,原來在使用CSF-1R抑制劑“清理”腫瘤相關巨噬細胞的同時,竟然會意外地招募一類有著強大免疫抑制活性的細胞積累。這些抑制性細胞的存在,對免疫系統的攻擊力有著強大的抑制作用。真是“送走了小鬼,又來了閻王”。

更為重要的是,研究人員創造性地聯合使用另一種抑制劑,在使用CSF1R抑制劑清除巨噬細胞的同時,避免抑制性細胞的積累和腫瘤免疫抗性的產生。研究表明,同時使用這兩種抑制劑,不僅能夠有效清除這些叛變的巨噬細胞,而且能夠顯著降低腫瘤的生長,并且在配合PD-1抑制劑組合治療時,產生了更加強烈的抗腫瘤效果。相關研究成果發表在近期的《Cancer Cell》中[2]。

其實很久以前科學家們就注意到了巨噬細胞與腫瘤發生發展的相關性,腫瘤相關巨噬細胞作為炎癥與腫瘤之間重要的調節者,不僅抑制了免疫細胞的“抗癌”功能,而且還促進了腫瘤的血管生成、增殖、存活和轉移,發揮著不可忽視的強大致癌、助癌作用。

而在這其中,不得不提CSF1R蛋白,因為就是它,介導了巨噬細胞在腫瘤組織中的存活和功能。因此,一開始科學家們就將靶向CSF1R消除巨噬細胞作為一種治療策略。

按照我們的理解,家門不幸出現了叛徒,盡快清理門戶就可以了。然而,在使用CSF-1R抑制劑抑制腫瘤相關巨噬細胞存活和功能的預臨床試驗和臨床試驗中,都沒有顯示出腫瘤進展延緩的結果[3]。

巨噬細胞究竟有什么神奇的地方,清除了叛賊都還消除不了其影響,這到底是怎么回事呢?

為了一探究竟,在這項研究中,研究人員在黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、結腸癌和乳腺癌等小鼠模型中,給予使用能夠清除腫瘤相關巨噬細胞的藥物即CSF-1R抑制劑,結果發現在大多數腫瘤模型中,都未表現出腫瘤進展的延緩。

與對照組相比,注射藥物后未能抑制小鼠模型的腫瘤生長

(Vehicle ctrl:對照組;CSF-1R-inh:消除腫瘤相關巨噬細胞藥物)

經過進一步分析,研究人員驚訝地發現,雖然治療后小鼠腫瘤組織中巨噬細胞數量出現了減少,但是卻意外招募了大量多核型髓源抑制性細胞(PMN-MDSC)的積累。

免疫抑制是腫瘤患者治療效果差、預后不理想的重要原因之一,而髓源抑制性細胞(MDSC)的存在,就會抑制免疫系統的攻擊力,是腫瘤對于化療、靶向療法和免疫療法等產生抗性的一個重要因素。目前已報道有多種病理類型的腫瘤患者體內可以檢測到MDSCs,如腎癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、前列腺癌等。多核型髓源抑制性細胞(PMN-MDSC)就是其中最主要的一類[4]。

研究人員通過查閱文獻也發現,癌癥患者血液中抑制性細胞的積累,的確與癌患者預后較差有關[5]。

這么看來,本來是想清除腫瘤相關巨噬細胞,結果卻意外“招惹”了抑制性細胞。不僅如此,研究人員還在人類結直腸癌、乳腺癌和非小細胞肺癌患者中,驗證了這個發現。

可是清除腫瘤相關巨噬細胞,怎么就意外地招募了大量的PMN-MDSC呢?

研究人員首先對比了使用CSF1R抑制劑的肺癌小鼠,并分析了腫瘤細胞裂解物中各種趨化因子的表達。結果發現與對照組相比,使用CSF1R抑制劑后會使腫瘤相關的成纖維細胞產生趨化因子(CXCL1)的數量顯著增加,而這種趨化因子對招募免疫抑制細胞(PMN-MDSC)到腫瘤部位具有重要的作用[6]。

原來不是巨噬細胞的問題,問題而是出在CSF1R抑制劑身上。既然知道了是CSF1R抑制劑的“錯”,那CSF1R抑制劑究竟錯在了哪里呢?是怎么錯的呢?

研究人員發現,介導巨噬細胞功能和存活的CSF1的存在,是能夠減少CXCL1趨化因子,從而避免免疫抑制細胞(PMN-MDSC)聚集的。但是,當使用CSF1R受體抑制劑時,就意外地消除了這種抑制,導致了CXCL1趨化因子的增加,從而引起免疫抑制細胞(PMN-MDSC)在腫瘤部位大量積累。

事已至此,可以說通過“清理門戶”來斬掉癌癥左膀右臂的策略遇到了“BUG”,畢竟這副作用還不如不“清理門戶”呢。

但如果辯證地看,謎團的揭開也提供了一個創新的思路,那就是在使用CSF-1R抑制劑的同時,再想辦法抑制CXCL1的數量,做到即清除腫瘤相關巨噬細胞,又不引起免疫抑制細胞的積累,從而達到抑制腫瘤的目的。

接下來的實驗結果也表明了這個新思路的可行性以及良好的效果。研究人員在肺癌和黑色素瘤小鼠中模型中,同時加入消除腫瘤相關巨噬細胞的CSF1R抑制劑,和降低大多數趨化因子的藥物選擇性CXCR2抑制劑(CXCR2是CSF1R抑制劑上調大多數趨化因子的受體,其中包括CXCL1)

結果正如預期的一樣,不僅顯著抑制了腫瘤進展,而且減少了腫瘤相關巨噬細胞,也沒有招募“抑制性細胞”的聚集。

使用CSFR1抑制劑和CXCR2抑制劑顯著延緩了小鼠模型腫瘤進展

兩種抑制劑聯合使用能顯著增強小鼠模型PD-1抗體抗腫瘤的效果

雖然目前針對腫瘤的療法大多數都是通過恢復T細胞的功能來殺死癌細胞,如PD-1抗體和 CAR-T細胞療法,但是卻往往忽略了固有免疫細胞在其中的作用。在這項研究中,研究人員發現了在腫瘤浸潤區的巨噬細胞,更多是發揮免疫抑制作用,尤其是發現了免疫抑制活性細胞(MDSC)被招募并積累的具體信號通路。

而且研究人員嘗試將消除腫瘤相關巨噬細胞(CSF1R抑制劑),和降低趨化因子的藥物(選擇性CXCR2抑制劑)以及PD-1抗體聯合使用,驚訝地發現抗腫瘤效果顯著增強。與單獨使用各種抑制劑的抗腫瘤作用相比,聯合治療能夠顯著降低腫瘤生長,并且能夠顯著增強PD-1抗體免疫治療的效果,而這可能為腫瘤治療創造新的機會。

 

參考資料:[1].Talmadge, J.E. and D.I. Gabrilovich, History of myeloid-derived suppressor cells. Nat Rev Cancer, 2013. 13(10): p. 739-52.

[2].Kumar, V., et al., Cancer-Associated Fibroblasts Neutralize the Anti-tumor Effect of CSF1 Receptor Blockade by Inducing PMN-MDSC Infiltration of Tumors. Cancer Cell, 2017. 32(5): p. 654-668.e5.

[3].Pyonteck, S.M., et al., CSF-1R inhibition alters macrophage polarization and blocks glioma progression. Nat Med, 2013. 19(10): p. 1264-72.

[4]Talmadge J E, Gabrilovich D I. History of myeloid-derived suppressor cells[J]. Nature Reviews Cancer, 2013, 13(10): 739-752.

[5].Zhang, S., et al., The Role of Myeloid-Derived Suppressor Cells in Patients with Solid Tumors: A Meta-Analysis. PLoS One, 2016. 11(10): p. e0164514.

[6].Noman, M.Z., et al., Tumor-Promoting Effects of Myeloid-Derived Suppressor Cells Are Potentiated by Hypoxia-Induced Expression of miR-210. Cancer Res, 2015. 75(18): p. 3771-87.

 

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