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應雨妍 應雨妍

科技點亮生活

如果諾貝爾獎的頒獎詞能夠修改,那么1986年諾貝爾生理學或醫學獎的得主之一Stanley Cohen,至少配得上這樣一句贊美:他的發現,為人類抗擊肺癌做出了巨大的貢獻

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Cohen是和自己的老師Rita Levi Montalcini(左)一起獲獎的,師徒兩人都是生命科學史上的偉人

一個詞,EGFR,懂的人自然就懂了。這個大名鼎鼎的抗癌靶點,正是被Cohen在上個世紀70年代發現的[1],雖然對Cohen來說,這只是發現表皮生長因子(EGF)后順手做的“附加題”,畢竟有生長因子,就得有對應的受體嘛。

在表皮生長因子受體家族里,另外一個名字也耳熟能詳——HER2,或者叫EGFR2。親如一家的兄弟是抗擊乳腺癌的突破口,EGFR的作用也差不到哪去,在許多種癌細胞中,科學家都找到了EGFR的高表達[2]。

這么龐大綿密,讓人眼暈的信號網絡都和EGFR有關
這么龐大綿密,讓人眼暈的信號網絡都和EGFR有關

不過科研就像斷案,需要充分的證據,就算EGFR在癌癥片場里出場率很高,也還不足以被扣上罪犯的帽子,它到底在癌癥中作用如何呢?EGFR的結構被確認了十幾年之后[3],與肺癌預后的關系都沒有定論[4-5]。

話雖如此,但開發靶向EGFR藥物的步伐倒是一點兒不慢,畢竟十幾年前的醫學界,對靶向特定基因的治療是翹首以待啊。而最廣為人知的,就是易瑞沙(吉非替尼)和特羅凱(厄洛替尼)這兩位大佬了。

月圓之夜,決戰紫禁之巔。這雙雄之間的對決,稱得上火星四濺。

來戰吧!
來戰吧!
一波三折的對決
易瑞沙和特羅凱的雙雄斗爭史,可以用兩句話來概括:搶占先機很重要,但笑到最后的才笑得最好。2003年,易瑞沙的肺癌II期臨床試驗成果,引來一片歡呼:兩輪化療都失敗的患者,使用易瑞沙治療,還能讓43%的患者癥狀好轉[6]!雖然還是三線治療,但FDA的批準也讓易瑞沙成為了第一個上市的EGFR靶向藥。比起易瑞沙,還在臨床前階段就經歷過易主風波的特羅凱,節奏就稍慢一線,到2004年底才獲得FDA的批準,但當易瑞沙和特羅凱設計幾乎完全相同的III期臨床試驗結果公布后,劇情來了個180度的反轉

那句話怎么說來著?先胖不算胖,后胖……
那句話怎么說來著?先胖不算胖,后胖……

易瑞沙狠狠栽了跟頭,沒能顯著延長患者的生存期[7],而特羅凱則能夠將晚期患者的生存期延長兩個月[8],一正一反的對比可是夠鮮明的。一度風光無限的易瑞沙直接遭遇了FDA的鐵腕退市,在美國,這一退就是整整十年[9]。

對決的第一回合,特羅凱大占上風,但故事的一波三折,還遠沒結束呢。2004年夏天,哈佛大學兩支團隊的發現讓所有人大吃一驚,用拳擊賽來比喻的話,大概就是一方大占優勢,就快擊倒對手時,卻突然有人從場外跳進來大喊一聲:你們別打了,這比賽不算數!

停!比賽重打吧!
停!比賽重打吧!

為啥呢?有人注意到這樣一種情況:有些患者在EGFR靶向藥臨床試驗中的療效特別好,有些卻根本不起效。EGFR高表達在肺癌中又非常普遍,遠遠高于早期試驗中不到20%的客觀緩解率。原因何在?這里面肯定另有文章。

最有可能的情況,就是EGFR這個基因,還存在不為人知的玄機。哈佛團隊一方面對收治的肺癌患者做進一步分析,一面派人遠赴日本,因為在日本開展的臨床試驗中,報告的客觀緩解率比歐美高出不少[10],說不定那里就有答案。

兩支團隊的發現,先后刊登在了《新英格蘭醫學雜志》和《科學》兩大權威期刊上:EGFR基因存在19或21號外顯子特定突變的患者,靶向藥的療效才會好,而這兩種突變在亞洲患者中的發生比例,遠高于歐美[11-12]!

19號外顯子缺失突變和21號外顯子點突變,才是特羅凱們真正的目標……
19號外顯子缺失突變和21號外顯子點突變,才是特羅凱們真正的目標……

這就解釋了此前試驗中,易瑞沙和特羅凱相比化療并沒有大占上風的原因——招募患者時,沒想到基因測序這回事唄。雖說此前的努力就這么不作數了,但用藥更加精準,明確找到能從治療中獲益的患者,當然是好事。

這次編劇偷懶了,第二回合對決的劇本,和第一回合太像了。搶先一步在亞洲多國開展的IPASS試驗[13],和日本兩項試驗[14-15]的接連成功,讓易瑞沙保住了亞洲的上市許可,還在四年后重回歐洲市場,獲得了“全線治療”的推薦[16]。

但等到2011年,在中國開展的大型試驗OPTIMAL結果公布時,特羅凱又把主動權搶了回去:13.7個月的無進展生存期(PFS),足足比易瑞沙的9.5個月多了接近40%[17]!后來者居上,教科書般的例子。

同樣是精準的靶向藥,療效也還是有差異的
同樣是精準的靶向藥,療效也還是有差異的

不過拿化療作對照組的隔空對決,總歸是不如直接碰撞精彩,如果雙雄直接頭對頭,在同一項試驗里分個高下呢?從易瑞沙和特羅凱直接對話的兩項大型試驗結果來看,特羅凱兩回合一勝一平[18-19],小勝一籌。

雙雄綿延十多年的對決,也算是畫上了休止符。不管爭戰有多精彩,造福更多的肺癌患者才是正事啊。

用拳擊臺上的臺詞,特羅凱應該算是點數取勝,并不能說是K.O.
用拳擊臺上的臺詞,特羅凱應該算是點數取勝,并不能說是K.O.

揚長避短,十項全能

時間走到今天,EGFR靶向藥的市場已經從美蘇冷戰般的雙雄對決,變成了群雄蜂起的戰國亂世,但特羅凱這個“老將”卻仍然有著旺盛的生命力,退場?還早吶,有的是地方需要老將出馬呢。這話還真不是隨便說說。一代EGFR靶向藥里,特羅凱可是唯一PFS時間超過一年的,直到近幾年新銳三代EGFR的出場,這個紀錄才被改寫[20],看來老同志還是很靠譜的。說到靶向治療,副作用肯定是不能不提的。在這方面,特羅凱有著自己的獨特長處——肝毒性低,尤其是嚴重的肝毒性發生率,遠低于老對手易瑞沙[18,21]。患者肝功能要是出了問題,連藥物都不能正常代謝了,還怎么繼續用藥治療?

藥不得不吃,肝也不得不救啊
藥不得不吃,肝也不得不救啊

要說吃特羅凱治療的患者哪種副作用多,那大概就是皮疹了,可能注重形象的女性患者一聽到這個就會皺眉頭,但起皮疹其實真是好事,這意味著藥物療效強,患者的預后會比沒有皮疹更好[22-23]!

當然,老將身上的優勢還不只這一點。憑借著更容易穿越血腦屏障的特點,對于EGFR突變肺癌患者中,發生率高達70%的腦轉移,特羅凱的治療效果也比其他一代EGFR靶向藥出色得多,二線治療都有58.3%的客觀緩解率[24-25]。

腦轉移簡直就是患者的催命符……所以能對抗它是非常難得的成就
腦轉移簡直就是患者的催命符……所以能對抗它是非常難得的成就

隨著靶向藥的應用不斷深入,特羅凱的應用也早已不局限在晚期患者身上。作為存在EGFR突變患者手術后的輔助治療用藥,特羅凱治療的肺癌患者,癌癥復發的比例從接近60%降到了不足20%[26-27]!

而不久前的ESMO年會上,肺癌大牛吳一龍教授主持的又一項試驗結果顯示:特羅凱作為手術前的新輔助治療用藥,各項主要指標都比化療強出一大截,PFS時間翻倍,治療毒性還低[28]。這要是不換方案都冤。

EVAN試驗的結果,充分證明了特羅凱作為手術后輔助用藥的價值,對于復發率高的肺癌來說,有效的輔助治療對改善預后非常重要
EVAN試驗的結果,充分證明了特羅凱作為手術后輔助用藥的價值,對于復發率高的肺癌來說,有效的輔助治療對改善預后非常重要

單兵作戰十項全能,團隊協同起來,特羅凱的效果也是杠杠的。近年來的臨床研究顯示,特羅凱+安維汀的強強聯手,作為一線療法能讓患者的PFS時間翻倍,甚至能克服著名的T790M耐藥突變[29-30]!

經典的魅力,往往就在于永不過時。江湖夜雨十年燈,但老兵不老,還能發光發熱。雖說三代EGFR抑制劑的勢頭喜人,不過抗擊肺癌的大旗,特羅凱還得繼續好好扛著啊。

參考資料:

1.Carpenter G, LLOYD Jr K, Cohen S. Epidermal growth factor stimulates phosphorylation in membrane preparations in vitro[J]. Nature, 1978, 276(5686): 409.

2.Gschwind A, Fischer O M, Ullrich A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2004, 4(5): 361.

3.Ullrich A, Coussens L, Hayflick J S, et al. Human epidermal growth factor receptor cDNA sequence and aberrant expression of the amplified gene in A431 epidermoid carcinoma cells[J]. Nature, 1984, 309(5967): 418.

4.Nicholson R I, Gee J M W, Harper M E. EGFR and cancer prognosis[J]. European Journal of Cancer, 2001, 37: 9-15.

5.Hirsch F R, Varella-Garcia M, Bunn Jr P A, et al. Epidermal growth factor receptor in non–small-cell lung carcinomas: correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis[J]. Journal of Clinical Oncology, 2003, 21(20): 3798-3807.

6.Kris M G, Natale R B, Herbst R S, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non–small cell lung cancer: a randomized trial[J]. JAMA, 2003, 290(16): 2149-2158.

7.Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)[J]. The Lancet, 2005, 366(9496): 1527-1537.

8.Shepherd F A, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2005, 353(2): 123-132.

9.https://www.forbes.com/sites/theapothecary/2015/11/06/attacking-the-21st-century-cures-act

10.Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non–small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2003, 21(12): 2237-2246.

11.Lynch T J, Bell D W, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non–small-cell lung cancer to gefitinib[J]. New England Journal of Medicine, 2004, 350(21): 2129-2139.

12.Paez J G, J?nne P A, Lee J C, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy[J]. Science, 2004, 304(5676): 1497-1500.

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14.Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non–small-cell lung cancer with mutated EGFR[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 362(25): 2380-2388.

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16.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2009/IRESSA-Gefitinib-Recommended-for-Approval-23042009.html

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28.Zhong W Z, Wu Y L, Chen K N, et al. LBA48_PR CTONG 1103: Erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neo-adjuvant treatment for stage IIIA-N2 EGFR-mutation non-small cell lung cancer (EMERGING): A randomised study[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy424. 058.

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30.Rosell R, Dafni U, Felip E, et al. Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELIEF): an international, multicentre, single-arm, phase 2 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2017, 5(5): 435-444.

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