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生命科學,有意思!

?癌細胞絕對是一個「功守道」大師,尤其是攜帶了RAS基因突變的。

越來越多的研究證明,RAS基因激活突變是癌癥形成早期的啟動因素(1)。今年9月份發表的一篇文章也證明,RAS基因變異是煙民發生肺癌的第一步(2)。

就目前的研究來看,一旦RAS基因發生激活突變,它會激活下游信號通路,促進細胞的生長、增殖,抑制細胞的衰老和死亡,導致細胞癌變;緊接著,它又下達命令,讓細胞分泌一些蛋白質,促進微血管的形成,為轉移做準備;等這些都做好了,它再次催促細胞釋放特殊的信號因子,誘騙一批巨噬細胞過來為自己服務,同時促進癌細胞轉移(3)。

真是無惡不作,惡貫滿盈。

RAS基因突變在癌癥發生生長和轉移中的作用
RAS基因突變在癌癥發生生長和轉移中的作用

不過這似乎并不是RAS基因的全部手段。

本周二,來自弗朗西斯·克里克研究所的Julian Downward團隊在頂級期刊Immunity發表重要研究成果,他們發現RAS基因突變可以通過下游信號維持編碼PD-L1蛋白的mRNA保持穩定,源源不斷地給癌細胞合成PD-L1,用來對付T細胞表面的PD-1,使癌細胞具備免疫抑制的能力。如此這般,T細胞就拿這種癌細胞沒轍了。

誰能想到,攜帶RAS基因突變的癌細胞不僅善于進攻,還精于防守。而且這種防守的技能竟然與當下最熱的PD-1/PD-L1通路直接相關。

RAS基因是在人體內發現的第一個癌基因,于1982年從前列腺癌細胞中分離(4)。

從那一年開始,到2013年,科學家累計在人體內確定了超過500個癌基因(5)。盡管如此,仍沒有哪個新發現的致癌基因能撼動RAS基因的地位(1),至今它還保持著在癌癥中出場頻率最高的記錄(每3-4個癌癥病例里面,就有一個病例攜帶RAS基因突變)。

如此高的曝光率,早就使RAS基因成了科學家眼中釘肉中刺,人人得而誅之。不過奇怪就奇怪在,一晃30多年過去了,全世界科學家歷經了無數艱辛,卻始終找不到降服RAS基因的辦法。

得,那就送它一頂帽子,叫「不能開發藥物的癌癥靶點」(1)。

RAS基因突變在幾種癌癥中的分布情況,觸目驚心
RAS基因突變在幾種癌癥中的分布情況,觸目驚心

相比于82年出生的RAS,1999年出生的PD-L1還是個剛滿18周歲的小青年。那一年,在梅奧診所任職的陳列平首次報告了從人的正常細胞和腫瘤細胞里克隆并鑒定了第一個與腫瘤局部免疫反應抑制這一現象有關的分子,并證明這個分子結合到T細胞上一個未知受體上(現在我們知道是PD-1),對T細胞產生免疫抑制作用,當時他們把這個分子命名為B7-H1(6),也就是現在我們耳熟能詳的PD-L1。

近幾年的故事我們都知道了,針對PD-1/PD-L1開發的抗體藥物已經被奉上神壇,改寫了癌癥的治療歷史,甚至被寄予「攻克癌癥」的厚望

一個是廣泛存在于癌癥患者體內,科學家卻束手無策的「不能開發藥物的癌癥靶點」;一個是已經開發出多款抗癌神藥,卻很難精準找到合適患者的「炙手可熱的的靶點」。

Julian Downward
Julian Downward

因緣際會,2017年,二者相遇了,擦出了意想不到的火花。

實際上,不管從哪個角度看,都很難看出二者之間會有關系。不過關聯都隱藏在細節之中,有心人才能看到。

Downward教授是個研究癌基因生物學的專家,對RAS再熟悉敏感不過了。他注意到,BMS發布的一項用PD-1抗體Opdivo治療非鱗狀非小細胞肺癌的數據中,那些攜帶KRAS基因突變(占到RAS突變的86%左右,余下的是NRASHRAS)的患者,接受Opdivo治療之后獲益,那些沒有KRAS基因突變的患者沒有從治療中獲益(7)。我們知道,在PD-1抗體獲批的很多適應癥里面,有一個條件是表達PD-L1的癌細胞占到50%,這也是臨床研究得出的結果(8)。Downward教授就發現,那些攜帶KRAS基因突變患者PD-L1陽性率比不攜帶高

難道RAS基因突變與PD-L1的表達有啥關系。這個問題驅使Downward團隊進一步查找之前的研究數據。他們發現,實際上幾年前就有研究發現RAS基因的下游信號MEK、AKT等與PD-L1之間有一定的相關性(9,10)。

這么多證據都暗示RAS突變與PD-L1之間有聯系,看來是沒跑了。這個時候,2016年的研究又給Downward團隊指明了切入點。也就是去年,日本京都大學的Seishi Ogawa團隊發現,PD-L1的mRNA變化在多種癌癥里面與免疫逃逸有關(11)。

有了這個方向,Downward團隊很快發現,在細胞里面一個叫TTP的蛋白負責促進PD-L1的mRNA的降解,控制PD-L1的表達量。

但在有RAS突變的癌細胞內,被突變激活的RAS信號通路竟然抑制了TTP的活性,這樣PD-L1的mRNA就不能降解,就可以不停地合成PD-L1。不僅如此,受RAS控制的另一條信號通路可能還會促進PD-L1的mRNA合成PD-L1(10)。

RAS基因突變促進PD-L1表達,獲得對T細胞免疫抑制的機制
RAS基因突變促進PD-L1表達,獲得對T細胞免疫抑制的機制

RAS基因突變就這樣一邊派一路人馬搞定TTP,抑制mRNA降解;一邊派另一路人馬,促進mRNA加快合成PD-L1的進度。最終實現在癌細胞表面布置大量的PD-L1,等著一身PD-1的T細胞過來。

難怪RAS基因被譽為最強癌基因

不過,Downward團隊既然發現了這個現象,后面的事情就好辦了。

首先,RAS基因突變很有希望成為PD-1/PD-L1抗體藥物治療效果預測的標志物;其次,靶向RAS通路中特定的節點,有望破除RAS通路對TTP的抑制,解除癌細胞對T細胞的免疫抑制;最后,還可以把靶向RAS下游信號的藥物,與PD-1/PD-L1抗體或者CAR-T聯合使用。

總之,這個發現有望破除RAS突變賦予腫瘤的防守能力。我們也期待相關的臨床研究能盡快開展,畢竟這對于接受免疫檢查點抑制劑治療的患者而言,又多了一個有價值的標志物。

 

參考資料:

1、Cox A D, Fesik S W, Kimmelman A C, et al. Drugging the undruggable RAS: Mission Possible?[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13(11): 828-851.

2、Vaz, Michelle, et al. Chronic Cigarette Smoke-Induced Epigenomic Changes Precede Sensitization of Bronchial Epithelial Cells to Single-Step Transformation by KRAS Mutations.?Cancer cell,2017,32(3): 360-376.

3、Pylayevagupta Y, Grabocka E, Barsagi D, et al. RAS oncogenes: weaving a tumorigenic web[J]. Nature Reviews Cancer, 2011, 11(11): 761-774.

4、Goldfarb M, Shimizu K, Perucho M, et al. Isolation and Preliminary Characterization of a Human Transforming Gene from T24 Bladder-Carcinoma Cells[J]. Nature, 1982, 296(5856): 404-409.

5、Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu V E, et al. Cancer genome landscapes.[J]. Science, 2013, 339(6127): 1546-1558.

6、Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nature Med,1999, 5(12):1365-9.

7、Borghaei, H., Paz-Ares, L., Horn, L., Spigel, D.R., Steins, M., Ready, N.E., Chow, L.Q., Vokes, E.E., Felip, E., Holgado, E., et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med,2015,373, 1627–1639.

8、Garon, E.B., Rizvi, N.A., Hui, R., Leighl, N., Balmanoukian, A.S., Eder, J.P., Patnaik, A., Aggarwal, C., Gubens, M., Horn, L., et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med,2015,372, 2018–2028.

9、Berthon, C., Driss, V., Liu, J., Kuranda, K., Leleu, X., Jouy, N., Hetuin, D., and Quesnel, B. In acute myeloid leukemia, B7-H1 (PD-L1) protection of blasts from cytotoxic T cells is induced by TLR ligands and interferon-gamma and can be reversed using MEK inhibitors. Cancer Immunol. Immunother,2010,59, 1839–1849.

10、Parsa, A.T., Waldron, J.S., Panner, A., Crane, C.A., Parney, I.F., Barry, J.J., Cachola, K.E., Murray, J.C., Tihan, T., Jensen, M.C., et al. Loss of tumor suppressor PTEN function increases B7-H1 expression and immunoresist- ance in glioma. Nat. Med,2007,13, 84–88.

11、Kataoka, K., Shiraishi, Y., Takeda, Y., Sakata, S., Matsumoto, M., Nagano, S., Maeda, T., Nagata, Y., Kitanaka, A., Mizuno, S., et al. Aberrant PD-L1 expression through 3-UTR disruption in multiple cancers. Nature,2016,534, 402–406.

 

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