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生命科學,有意思!

越來越多的研究表明,心理壓力會促進癌細胞的生長、產生耐藥性,以及轉移(1)。以至于臨床將心理壓力作為預測肺癌患者死亡風險的一個指標(2)。

這是個讓腫瘤科醫生和癌癥患者苦惱的問題。因為一旦一個人被診斷身患癌癥之后,他們在生理和心理上都要承受巨大的壓力,這勢必會給患者帶來二次傷害。

就拿非小細胞肺癌來說吧,它是發病率最高的癌癥。近日,來自MD安德森癌癥中心的Monique B. Nilsson團隊發現,壓力激素不僅會促進癌細胞的生長,還會促進癌細胞對治療非小細胞肺癌的經典藥物TKI抑制劑產生耐藥性

讓人欣喜的是,在Nilsson團隊的努力下,她們不但揭示了壓力促進肺癌細胞耐藥和生長的機制,而且還發現治療心血管疾病的常用藥β受體阻滯劑,可以有效阻斷這一過程,解除癌細胞的耐藥性

更重要的是,這種現象不僅僅是在小鼠身上觀察到的,她們回顧性的研究了一個III期臨床研究的數據,初步證實β受體阻滯劑確實可以讓肺癌患者受益。他們的這一重要研究成果刊登在著名期刊《科學轉化醫學》上(3)。

Monique B. Nilsson
Monique B. Nilsson

對于很多非小細胞肺癌患者而言,表皮生長因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)是一劑良藥。然而,靶向藥物一個很明顯的缺陷是,隨著EGFR的不斷突變,患者很容易對TKI抑制劑產生耐藥性。其中一個叫T790M的變異最為常見(4)。好在科學家研發的第二代和第三代TKI抑制劑對這個變異類型還是有效的。

然而,仍有50%左右的患者的耐藥性與T790M突變無關,而是與一種叫做白介素6(IL-6)的有關(5)。對于這部分患者,目前沒有很好的治療手段。

Nilsson在2007年的時候就發現,壓力激素(例如甲腎上腺素和腎上腺素)可以激活卵巢癌細胞表面的腎上腺素受體,促進癌細胞大量產生IL-6(6)。

那么壓力激素是不是也可以促進非小細胞肺癌細胞產生IL-6,進而導致非小細胞肺癌對TKI抑制劑產生耐藥性?

Nilsson首先找到了兩個攜帶EGFR激活突變的非小細胞肺癌細胞株系,然后用第一代TKI抑制劑特羅凱處理它們,特羅凱的濃度逐漸提升,直到癌細胞耐藥。

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當然在這些耐藥的細胞里面,有的是因為出現了T790M突變,那這部分用第二代和第三代TKI抑制劑基本就可以降服了。

研究人員從中篩選了沒有T790M突變(原始的突變還在)的耐藥細胞株系。接下來的研究估計嚇了他們一大跳,這些細胞不僅耐受特羅凱的攻擊,還耐受易瑞沙,對二代TKI抑制劑阿法替尼和三代TKI抑制劑奧斯替尼等也有耐藥性

確實厲害了!

究竟是什么讓它們長本事了?

Nilsson進一步分析IL-6的表達量發現,與出現T790M突變的耐藥細胞株系相比,沒有T790M突變的耐藥細胞株系IL-6的表達量顯著升高

這是偶然嗎?

隨后,研究人員分析了2011年一個特羅凱治療非小細胞肺癌的臨床研究數據,發現患者外周血中IL-6的濃度高與總生存期低相關(7),其中IL-6濃度高的患者在接受特羅凱治療之后,中位總生存期只有4.8個月,而IL-6濃度低的患者在接受特羅凱治療之后,中位總生存期有11.5個月。而且研究人員發現,吸煙者的外周血中IL-6濃度顯著高于非吸煙者。

現在,Nilsson已經可以確定的是,IL-6確實與肺癌細胞獲得TKI抑制劑耐藥性有關。那么,如果壓力激素可以促進肺癌細胞產生IL-6的話,對患者來說確實是個壞消息。研究人員必須找到壓力導致IL-6表達的信號通路,以找到合適的治療靶點。

沒有T790M突變(T790M-)的耐藥細胞大量表達IL-6
沒有T790M突變(T790M-)的耐藥細胞大量表達IL-6

基于2007年的研究,Nilsson決定揭開背后的機制。畢竟壓力激素的腎上腺素受體有α1,α2,β1,β2,β3,這么多種。

為了探究去甲腎上腺素結合了哪種腎上腺素受體,Nilsson嘗試用不同的抑制劑抑制腎上腺素受體活性。Nilsson發現抑制β腎上腺素受體的普萘洛爾,可以阻斷去甲腎上腺素導致的IL-6高表達。這可以初步確定是β1,β2,β3中的一個

然后,她使用不同種類的β腎上腺素受體激動劑處理癌細胞,發現激活β2腎上腺素受體的激動劑沙丁胺醇可以增加IL-6的表達,而β1和β3受體的激動劑不行。這證明,壓力激素通過激活β2受體誘導非小細胞肺癌細胞表達IL-6

緊接著,Nilsson又做了一個驗證小實驗。她發現,用去甲腎上腺素處理攜帶EGFR激活突變的非小細胞肺癌細胞的24小時之后,這些原本對特羅凱敏感的癌細胞就獲得了對特羅凱的耐藥性。加入抑制β腎上腺素受體的普萘洛爾,或者中和IL-6的抗體,可以阻斷這種耐藥性

至此,可以說Nilsson已經基本算是揭開了攜帶EGFR激活突變的肺癌細胞對TKI抑制劑耐藥的機制了。

在接下來的體內實驗里,Nilsson將之前篩選到的沒有T790M突變的耐藥細胞株移植到正常小鼠和壓力模式小鼠(8)身上發現,相同時間內壓力模式小鼠腫瘤體積是正常小鼠的兩倍多。這表明,IL-6還可以促進肺癌細胞的生長。

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然后Nilsson讓非壓力模式小鼠的腫瘤自由生長,當腫瘤的體積長到400立方毫米的時候,隨機分兩組,一組使用特羅凱治療,一種使用特羅凱和β2腎上腺素受體激動劑異丙腎上腺素。結果,使用特羅凱組的小鼠腫瘤近乎完全消失,而組合用藥組小鼠腫瘤體積幾近消退后,又很快長大了。這意味著,壓力激素確實會激活癌細胞,導致腫瘤卷土重來

實驗做到這里,已經是很激動人心了。剩下的最關鍵的一步就是,β受體阻滯劑在人體究竟起不起作用。要知道,很多在細胞和小鼠上做的好好的研究,到人身上就不管用了。

為了初步驗證這種現象是否在人體也存在,Nilsson費力不少心血,查閱大量臨床研究的信息之后,她發現,2013年有個臨床研究,因為某些原因,在LUX-Lung3這個III期臨床研究中(9),研究人員在評估TKI抑制劑阿法替尼在治療攜帶EGFR突變的肺癌,與化療藥物的差異時,有些患者使用了β受體阻滯劑。

于是,Nilsson比較了使用與沒有使用β受體阻滯劑的患者的無進展中位生存期。欣喜地發現,在沒使用β腎上腺素受體抑制劑小組里,阿法替尼治療的中位無進展生存期是11.1個月,化療是6.9個月;在使用β腎上腺素受體抑制劑小組里,阿法替尼治療的中位無進展生存期是13.6個月,化療是2.5個月

顯然,患者是受益的

「普遍認為壓力對癌癥患者并不好,但對于患者而言,確診癌癥以及必要的治療會給患者造成很大的壓力。我們的研究數據表明,壓力激素可能直接作用于腫瘤細胞,并促進癌細胞對治療的抵抗,」本研究的通訊作者John V. Heymach說,「β受體阻滯劑耐受性好,價格便宜,可能會提高患者對EGFR靶向藥物的反應,這一概念令人興奮,應該臨床檢測。」(10)

John V. Heymach
John V. Heymach

最后要說的是,β受體阻滯劑目前也有好幾代了,其中第一代β受體阻滯劑,如普萘洛爾,納多洛兒和噻嗎洛爾,都是沒有選擇性的,既可以抑制β1腎上腺素受體,又可以抑制β2腎上腺素受體的活性。而第二代β受體阻滯劑,如美托洛爾,醋丁洛和比索洛爾,只能靶向抑制β1腎上腺素受體,而對β2腎上腺素受體沒有作用。本研究表明,在臨床中應該使用第一代β受體阻滯劑

最后,希望Nilsson盡快組織臨床研究,以造福更多的肺癌患者。

 

參考資料:

1、Antoni, M. H., Lutgendorf, S. K., Cole, S. W., Dhabhar, F. S., Sephton, S. E., McDonald, P. G., Stefanek, M., and Sood, A. K. Nat. Rev. Cancer 6, 240 –248 (2006).

2、M. Hamer, Y. Chida, G. J. Molloy, Psychological distress and cancer mortality. J. Psychosom. Res. 66, 255–258 (2009).

3、Monique B. Nilsson, Huiying Sun, Lixia Diao, Pan Tong, Diane Liu, Lerong Li, Youhong Fan, Alissa Poteete, Seung-Oe Lim, Kathryn Howells, Vincent Haddad, Daniel Gomez, Hai Tran, Guillermo Armaiz Pena, Lecia V. Sequist, James C. Yang, Jing Wang, Edward S. Kim, Roy Herbst, J. Jack Lee, Waun Ki Hong, Ignacio Wistuba, Mien-Chie Hung, Anil K. Sood and John V. Heymach,Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance in NSCLC: Implications for combinations with β-blockers. Sci Transl Med 9, eaao4307 (2017).

4、S. Kobayashi, T. J. Boggon, T. Dayaram, P. A. J?nne, O. Kocher, M. Meyerson, B. E. Johnson, M. J. Eck, D. G. Tenen, B. Halmos, EGFR mutation and resistance of non–small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med. 352, 786–792 (2005).

5、Z. Yao, S. Fenoglio, D. C. Gao, M. Camiolo, B. Stiles, T. Lindsted, M. Schlederer, C. Johns, N. Altorki, V. Mittal, L. Kenner, R. Sordella, TGF-b IL-6 axis mediates selective and adaptive mechanisms of resistance to molecular targeted therapy in lung cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107, 15535–15540 (2010). 6、M. B. Nilsson, G. Armaiz-Pena, R. Takahashi, Y. G. Lin, J. Trevino, Y. Li, N. Jennings, J. Arevalo, S. K. Lutgendorf, G. E. Gallick, A. M. Sanguino, G. Lopez-Berestein, S. W. Cole, A. K. Sood, Stress hormones regulate interleukin-6 expression by human ovarian carcinoma cells through a Src-dependent mechanism. J. Biol. Chem. 282, 29919–29926 (2007).

7、R. B. Natale, S. Thongprasert, F. A. Greco, M. Thomas, C.-M. Tsai, P. Sunpaweravong, D. Ferry, C. Mulatero, R. Whorf, J. Thompson, F. Barlesi, P. Langmuir, S. Gogov, J. A. Rowbottom, G. D. Goss, Phase III trial of vandetanib compared with erlotinib in patients with previously treated advanced non–small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 29, 1059–1066 (2011).

8、P. H. Thaker, L. Y. Han, A. A. Kamat, J. M. Arevalo, R. Takahashi, C. Lu, N. B. Jennings, G. Armaiz-Pena, J. A. Bankson, M. Ravoori, W. M. Merritt, Y. G. Lin, L. S. Mangala, T. J. Kim, R. L. Coleman, C. N. Landen, Y. Li, E. Felix, A. M. Sanguino, R. A. Newman, M. Lloyd, D. M. Gershenson, V. Kundra, G. Lopez-Berestein, S. K. Lutgendorf, S. W. Cole, A. K. Sood, Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma. Nat. Med. 12, 939–944 (2006).

9、L. V. Sequist, J. C.-H. Yang, N. Yamamoto, K. O’Byrne, V. Hirsh, T. Mok, S. L. Geater, S. Orlov, C.-M. Tsai, M. Boyer, W.-C. Su, J. Bennouna, T. Kato, V. Gorbunova, K. H. Lee, R. Shah, D. Massey, V. Zazulina, M. Shahidi, M. Schuler, Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J. Clin. Oncol. 31, 3327–3334 (2013).

10、https://www.mdanderson.org/newsroom/2017/11/chronic-stress-hormones-may-promote-resistance-egfr-inhibitors-lung-cancer-patients.html

 

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