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二甲雙胍被譽為神藥,但它依舊神秘。

大量的研究證實二甲雙胍能降糖、防癌抗癌,甚至還能抗衰老、抗霧霾;但遺憾的是,這些功效背后的分子機制至今鮮為人知

近日,加拿大蒙特利爾大學的Stephen W. Michnick教授團隊,憑借他們開發的一項新技術,讓我們得以一窺二甲雙胍在分子層面對生命體的神奇影響。

基于這項技術,他們發現二甲雙胍至少能影響745種蛋白的活性,而這些蛋白按照功能分屬代謝、信號傳遞、轉運等4大類。在一定程度上,讓我們明白了二甲雙胍兼具降糖、防癌抗癌和延緩衰老的原因。他們的這項研究成果刊登在頂級期刊《細胞》雜志上[1]。

Michnick教授的表情很喜感
Michnick教授的表情很喜感

從1656年,英國植物學家兼醫生Culpeper首次報道山羊豆能降血糖[2];到1922年,愛爾蘭化學家首次合成出二甲雙胍[3];再到2011年,二甲雙胍被列入世界衛生組織基本藥物清單[4]。

二甲雙胍已經成為全世界處方量最大的口服降糖藥。不過,二甲雙胍進入人體之后,結合的靶點到底是啥,目前還不清楚,有研究說可能是單靶點,有研究說應該是多靶點[5]。

搞不清楚藥物的作用靶點,就不能深入地認識疾病,難以開發更加有效的藥物。其實啊,目前不少藥物都面臨這樣的問題。

Michnick教授團隊認為,目前的技術手段都不好使啊。于是他們基于蛋白片段互補分析(PCA)技術,開發了“同源物動力學”蛋白片段互補分析(hdPCA)技術

蛋白在細胞內的命運,以及hdPCA
蛋白在細胞內的命運,以及hdPCA

這個技術看名字挺復雜,實際上啊,也確實非常復雜。

簡單來說,是這樣的。在自然界中啊,有些蛋白質比較獨特,把它切成兩段,這兩段都沒有功能,一旦這兩段蛋白相遇,它們就會結合在一起,組成完整蛋白,對應的功能就會恢復正常。這就是所謂的蛋白片段互補。

例如,對細胞存活和增殖至關重要,催化二氫葉酸還原成四氫葉酸,為嘌呤和胸苷酸合成提供前體的二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase,DHFR)

如果奇點糕想研究某兩個蛋白質(X和Y)之間是否有相互作用,我可以在DHFR已經缺失的細菌里,把DHFR的前半截連在X上,把DHFR的后半截連在Y蛋白上,然后在培養基里加入二氫葉酸。你應該已經猜到了。如果這個細菌活下來了,那就說明,X蛋白和Y蛋白勾搭在一起了,DHFR的功能恢復了;如果細菌都死了,那就說明X蛋白和Y蛋白沒有結合。

這個就是蛋白片段互補分析(PCA)技術了。

先看看hdPCA的技術原理,再看后文
先看看hdPCA的技術原理,再看后文

不過呢,Michnick教授團隊要研究的不是蛋白質之間的相互作用,而是在藥物的處理下,單個蛋白質的狀態。所以他們對PCA技術做了改進,將報告基因的兩段都連在同一個蛋白上,然后通過有性生殖獲得雜合子(如上圖)。如果某種蛋白起作用需要自身聚合,那么這種聚合就會讓細胞生存;如果這個蛋白發揮作用恰巧不需要自身聚合,那么就死亡。

你可能也看出來了,這種方法會漏掉那些發揮作用不需要聚合的蛋白。當然這就是這個方法的缺陷,不過有研究表明,生物體內的蛋白復合物比例可能并不低,有些生物至少有50%的蛋白質要形成同源聚合物[6]。

技術平臺在酵母體內搭建好之后,研究人員首先用免疫抑制劑雷帕霉素作為檢驗平臺可靠性的藥物。這個藥物不僅作用靶點明確,而且還有比較齊全的數據庫可以用來驗證這個平臺的分析結果[7]。

雷帕霉素的分析結果不僅驗證了hdPCA平臺的可靠性,并且還發現蛋白片段互補信號低,也就是某個蛋白形成同源聚合體的能力弱,與蛋白活性降低相關;反之,與蛋白活性增強相關

這些研究成果,為研究靶點不明確的二甲雙胍奠定了良好的基礎。

四大版塊兒的眾多蛋白活性受影響
四大版塊兒的眾多蛋白活性受影響

當研究人員用二甲雙胍來篩選時,他們發現有342個蛋白的信號增強,403個蛋白的信號減弱。研究人員把這745個蛋白分成了代謝、信號傳導和調節、轉運和其他過程等4大類。

從糖代謝的角度而言,之前有研究表明,二甲雙胍可以刺激細胞攝取葡萄糖,降低糖異生和細胞呼吸能力,并增加甘油和乳酸的濃度[8]。hdPCA篩選顯示,參與葡萄糖轉運的蛋白信號增加,降解糖異生酶的蛋白信號增加,以及甘油和乙醇生產的酶信號增加;而檸檬酸循環和氧化磷酸化相關的蛋白hdPCA信號降低。這與之前的發現相吻合

看看這個圖,二甲雙胍幾乎影響了糖代謝通路上的大部分蛋白(藍色代表活性增強,紅色代表活性被抑制),讓糖“有去無回”
看看這個圖,二甲雙胍幾乎影響了糖代謝通路上的大部分蛋白(藍色代表活性增強,紅色代表活性被抑制),讓糖“有去無回”

從衰老和癌癥的角度而言。二甲雙胍處理之后,與衰老有關的蛋白hdPCA信號降低,這與之前在長壽酵母中觀察到的結果一致。而且,促進乳腺癌的TOR通路信號也降低,說明也受到了二甲雙胍的抑制。有趣的是,二甲雙胍似乎可以促進DNA的修復,因為與DNA修復相關的蛋白信號顯著升高。看來,二甲雙胍抗癌防癌是有依據的。

最后,讓研究人員感到驚喜的是,二甲雙胍對細胞鐵代謝的影響。從hdPCA信號的變化來看,二甲雙胍似乎導致細胞表現出全面的鐵缺乏現象。實際上,在鐵被限制的情況下,研究人員已經在多種生物中觀察到呼吸能力降低、葡萄糖攝取增加、甘油產量增加、TOR途徑抑制、壽命增加和DNA修復激活。這也暗示,鐵代謝途徑,可能是二甲雙胍作用的重要靶點

總之,Michnick教授團隊的這項研究,讓我們對二甲雙胍之神,有了一定的認識。后面想要進一步研究二甲雙胍對具體疾病的作用機制,這個研究里面有豐富的材料值得去挖掘。

 

參考資料:

[1].Stynen B, Abd-Rabbo D, Kowarzyk J, et al. Changes of Cell Biochemical States Are Revealed in Protein Homomeric Complex Dynamics[J]. Cell, 2018, 175(5): 1418-1429. e9.??DOI:10.1016/j.cell.2018.09.050

[2].Culpeper N, Siderits R. The English Physitian: or An Astrologo-Physical Discourse of the Vulgar Herbs of this Nation[M]. benefit of the Commonwealth of England, 2006.

[3].Werner E A, Bell J. CCXIV.—The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively[J]. Journal of the Chemical Society, Transactions, 1922, 121: 1790-1794.

[4].http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/EML_2015_FINAL_amended_NOV2015.pdf?ua=1

[5].Madiraju A K, Erion D M, Rahimi Y, et al. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase[J]. Nature, 2014, 510(7506): 542-546.??DOI:10.1038/nature13270

[6].Krissinel E B, Henrick K. Inference of Macromolecular Assemblies from Crystalline State[J]. Journal of Molecular Biology, 2007, 372(3): 774-797.??DOI:10.1016/j.jmb.2007.05.022

[7].Anisimov V N, Zabezhinski M A, Popovich I G, et al. Rapamycin increases lifespan and inhibits spontaneous tumorigenesis in inbred female mice.[J]. Cell Cycle, 2011, 10(24): 4230-4236.??DOI:10.4161/cc.10.24.18486

[8].Foretz M, Guigas B, Bertrand L, et al. Metformin: From Mechanisms of Action to Therapies[J]. Cell Metabolism, 2014, 20(6): 953-966.??DOI:10.1016/j.cmet.2014.09.018

[9].Borkluyucel E, Eraslan S, Ulgen K O, et al. Transcriptional remodeling in response to transfer upon carbon-limited or metformin-supplemented media in S. cerevisiae and its effect on chronological life span[J]. Applied Microbiology and Biotechnology, 2015, 99(16): 6775-6789.??DOI:10.1007/s00253-015-6728-5

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