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生命科學,有意思!

看到這個標題,你是不是以為奇點糕開始賣保健品了?

非也,奇點糕今天要說的是正兒八經的補腎,修補的補。

其實啊,需要修補腎臟損傷的人,可能一點兒也不比需要“腎寶補腎”的人少。

據了解,美國有3000萬人的腎(西醫的)不太好[1],占到他們成年人數量的15%左右。其中有不少人的腎損傷需要修補。

為了美國人的腎健康,他們的科學家沒少努力。近日,來自美國凱斯西儲大學醫學院的Jonathan Stamler團隊,在國際頂級期刊《自然》雜志上發表了一篇重要研究成果[2]。

Jonathan Stamler
Jonathan Stamler

他們揭示了重編程人體能量代謝的關鍵機制,發現了一氧化氮(NO)不僅有擴張血管,治療心臟病和ED的功能;它還能關閉一些蛋白的功能,將葡萄糖的代謝從能量消耗性代謝轉換成保護和修復性代謝

他們還找到了其中兩個關鍵的基因,敲除這兩個基因中的任何一個,都可以提升腎損傷小鼠的存活率這個研究為腎損傷,以及心臟和腦損傷的治療,提供了兩個重點的藥物靶點

再來一張Jonathan Stamler帥照吧~
再來一張Jonathan Stamler帥照吧~

急性腎損傷(AKI)是住院患者中常見的疾病,但是在不同的國家和地區之間發生差異較大,從不到1%,到66%都有分布,主要原因可能是各國的診斷標準還不統一[3]。

不過,可別小看這個病。一旦腎損傷發生,幾乎不可能完全恢復了,導致患者長期暴露于發病和死亡風險之中[3]。

可別以為這個病離我們很遠,導致腎損傷的一個重要誘因就是水污染[3]。而這個問題在發展中國家中是非常普遍的。

患者住院期間AKI發生率[3]
患者住院期間AKI發生率[3]
其實啊,生命作為一個有機體它是具備自我保護和修復能力的。不過,在正常情況下,這個保護和修復的通路沒有開通,或者馬力開的不夠。如果能夠找到讓機體啟動保護和修復通路的辦法,就有望阻止甚至逆轉腎損傷。

遺憾的是,一直以來科學家并不知道細胞內的能量消耗性代謝通路與保護修復通路之間的切換是如何發生的。

Jonathan Stamler是蛋白質巰基亞硝基化(S-nitrosylation,SNO)領域的先驅。他查閱資料發現皮型一氧化氮合酶(eNOS)對腎損傷具有保護作用[4,5],但這種保護作用的分子機制尚不清楚。

不過,他知道的是,eNOS可促使輔酶A(CoA)巰基亞硝基化,轉化為SNO-CoA,而SNO-CoA在細胞內的多寡又由SNO-CoA還原酶(SCoR)控制[6]。盡管如此,SCoR到底對生命活動起到啥作用,科學家并不知曉。

不過現在看來,SCoR可能與eNOS一道兒影響到腎損傷的修復。

eNOS將CoA轉化為SNO-CoA
eNOS將CoA轉化為SNO-CoA

既然SCoR和eNOS的確切功能并不為人所知。那么研究他們的唯一辦法就是把編碼這兩個蛋白的基因Akr1a1(編碼SCoR)和Enos(編碼eNOS)敲除看看。于是他們分別構建了SCoR功能缺失小鼠和SCoR與Enos功能都缺失的小鼠。

研究人員發現,敲除Akr1a1基因,可以降低腎損傷對小鼠的傷害,小鼠的存活率大幅提升。而Enos也同時被敲除的話,這種保護作用就消失了。如此看來,eNOS促成的SNO-CoA對腎有保護或修復作用,而SCoR對這個過程起到的是負調控的作用

Akr1a1敲除后(紅線),小鼠的生存率提升
Akr1a1敲除后(紅線),小鼠的生存率提升

那么SCoR又是如何調控這個過程的呢?

研究人員這回打算從蛋白水平,研究SCoR的下游還有那些關鍵蛋白,以及它們又通向哪里。這回他們把蛋白質組學和代謝組學技術結合起來研究這個問題。

最后發現,一種叫做丙酮酸激酶M2(PKM2)的代謝酶與SCoR和SNO-CoA關系密切。而且,他們同時還發現,在SCoR功能缺失小鼠體內,糖酵解中間體有積累現象,而葡糖糖代謝的下游中間體丙酮酸和乳酸沒有積累

結合上面篩選到的PKM2,研究人員認為,由PKM2催化的糖酵解最后一步磷酸烯醇丙酮酸(PEP)轉化為丙酮酸,好像被阻斷了

Akr1a1正常的小鼠遭遇多種腎損傷(紅黑綠箭頭所指)
Akr1a1正常的小鼠遭遇多種腎損傷(紅黑綠箭頭所指)

結合上面的結論,以及后續對PKM2的研究,研究人員發現,被eNOS加到CoA上的NO,被轉移到PKM2上了,將PKM2變成了SNO-PKM2,而被巰基亞硝基化的PKM2喪失了催化磷酸烯醇丙酮酸轉化為丙酮酸的能力。

我們都知道,糖酵解生成的丙酮酸是細胞有氧和無氧呼吸的原料,一旦丙酮酸的生成能力減弱,葡萄糖的能量代謝路徑會大大減弱。

直接敲除PKM2也可以對腎起到保護作用
直接敲除PKM2也可以對腎起到保護作用

那小鼠攝入的食物主要去哪里了呢?

根據我們的生化知識。既然糖酵解被消弱了,那糖代謝的其他通路肯定就增強了。

研究人員一分析,果然沒錯,糖代謝的磷酸戊糖途徑(PPP)增強了,NADPH的水平升高了。這個NADPH不僅給細胞提供了還原力,保護細胞不受氧化物質的損傷;而且它還是合成多種細胞組成成分的重要原料。

除此之外,糖酵解的另一條分支——絲氨酸的合成——也增強了。而絲氨酸在細胞膜的制造加工等過程中都發揮著重要的作用。研究人員認為,正是這個過程保證了腎損傷的修復和再生。

機制全景圖(重點在右邊)
機制全景圖(重點在右邊)

“當身體受傷時,它會減慢將糖作為能量使用,將部分糖用于損傷的修復,”Stamler說[1]。“我們通過將葡萄糖從能量產生分流到保護和修復的細胞途徑中,來控制和放大身體對損傷的修復過程。我們的這個研究表明,這個轉變可以延長腎損傷動物的壽命。”

當然,這個研究除了發現NO可以通過巰基亞硝基化PKM2,削弱葡萄糖的能量代謝之外;還發現SCoR消除這條通路中的NO,可以恢復PKM2的活性,讓糖的能量代謝迅速得到恢復。

Stamler認為,這個機制可以解釋,從受傷和疾病中恢復的患者為什么可以快速恢復體能,從事體力活動。此外,研究人員還在多種組織和器官中,都檢測到SCoR的表達

對于Stamler團隊來說,他們下一步的目標是,開發抑制PKM2或AKR1A1的藥物,為包括心臟病、中風、腦外傷和腎臟疾病等患者開辟全新的治療方向

 

參考資料:

[1].https://casemed.case.edu/cwrumed360/news-releases/release.cfm?news_id=1574&news_category=8

[2].Zhou H L, Zhang R, Anand P, et al. Metabolic reprogramming by the S-nitroso-CoA reductase system protects against kidney injury[J]. Nature, 2018: 1.??DOI:10.1038/s41586-018-0749-z

[3].Hoste E, Kellum J A, Selby N M, et al. Global epidemiology and outcomes of acute kidney injury[J]. Nature Reviews Nephrology, 2018, 14(10).??DOI:10.1038/s41581-018-0052-0

[4].Wang W, Mitra A, Poole B, et al. Endothelial nitric oxide synthase-deficient mice exhibit increased susceptibility to endotoxin-induced acute renal failure[J]. American Journal of Physiology-renal Physiology, 2004, 287(5).??DOI:10.1152/ajprenal.00136.2004

[5].Forbes M S, Thornhill B A, Park M H, et al. Lack of Endothelial Nitric-Oxide Synthase Leads to Progressive Focal Renal Injury[J]. American Journal of Pathology, 2007, 170(1): 87-99.??DOI:10.2353/ajpath.2007.060610

[6].Anand P, Hausladen A, Wang Y J, et al. Identification of S-nitroso-CoA reductases that regulate protein S-nitrosylation[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2014, 111(52): 18572-18577.??DOI:10.1073/pnas.1417816112

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