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一邊是金秋十月的月餅,燒肉,巧克力蛋糕,團圓大餐(不能忍),一邊是蹭蹭蹭鼓起來的小肚腩(不能吃),再次看到“減肥”兩個字,可能會“胃中一緊”。不過眼下這篇文章終于可以繞過肥胖的百萬人研究,給大家帶來有關科研前線的“減肥”“捷報”。

首先,還是要兩句話回顧一下肥胖的日漸流行和它帶來的危害。肥胖,現在已經成為世界性的話題,據世界衛生組織報道,自十九世紀八十年代以來,世界肥胖人數已經翻了一倍以上。同時肥胖是一系列慢性疾病發生的危險因素,比如高血壓,2型糖尿病,心血管疾病,甚至癌癥[1]。

近日 ,頂級期刊《ACS NANO》報道,美國北卡羅來納大學和賓夕法尼亞大學的華人科學家與中國科學院長春應用化學研究所的科學家聯合,發明了一種神奇的減肥貼片,將這種貼片貼于小鼠的下腹部,成功減掉30%的小鼠脂肪,去除“肥肉”顯露了“肌肉”,達到了“想瘦哪里瘦哪里”的減肥的目的,并且小鼠的空腹血糖也有降低[2]。

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顧臻教授

這種減肥貼片原理是將減肥藥物裝入納米顆粒中,再將納米顆粒放入微針,指甲蓋大小的貼片上含有幾十個微針,使用時微針插入人的皮下,直接作用于皮下脂肪,納米顆粒降解,將藥物緩緩釋放至脂肪組織中,通過藥物使皮下白色脂肪轉變為棕色脂肪并分解產熱,達到減肥的目的。

傳統的減肥藥物多通過減少進食或者促進排泄發揮作用,副作用較大。脂肪轉化是近十年來新出現的減肥研究靶點,它是通過將人體內儲存甘油三酯的白色脂肪轉化為產熱的棕色脂肪或“類棕色脂肪”-米色脂肪發揮作用[3]。但是,就像這次發明的合作者李強說的那樣,“現有的脂肪轉化的藥物多通過口服或靜脈注射應用,可能會引起腹部不適,反彈(減重后體重又回升),骨折等副作用”。這種新式的減肥貼可能會通過直接作用于皮下脂肪,避免這些副作用的產生。

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微針貼片的作用原理

事實上,這次發明的領導者顧臻教授在2015年就曾發明了胰島素智能貼片,曾被認為“有望終結胰島素注射治療”[4,5]。

減肥貼發明過程中用到的納米技術可能聽起來還是有點遙遠,納米本是長度單位,一納米相當于人的頭發絲直徑的十萬分之一。研究者在實驗中所用的納米顆粒,是通過雙乳化法制備的對酸性環境敏感的葡聚糖衍生物,顆粒包裹減肥藥物羅格列酮,并在其中加入兩種酶,以在生理環境的葡萄糖濃度條件下產生酸性環境使顆粒降解,以使藥物緩慢釋放。

羅格列酮現為常見的糖尿病治療藥物,實驗中還用了另一種藥物CL316243,CL316243是一種β-3腎上腺素受體激動劑,既往研究發現,這兩種藥物均有使白色脂肪轉化為棕色脂肪的作用[6,7,8,9]。

納米顆粒制成后直徑為250nm,下一步為將它裝入微針。微針需要有一定的硬度,才能穿透皮膚,所以通過離心將納米顆粒裝入微針模具的頂部后,需加入基質甲基丙烯酸酯化的透明質酸(m-HA)和交聯劑丙烯酰胺等物質。

實驗中最終制作完成的微針貼片大小為7*7mm2,微針間距為600um,單個微針為錐形,基底部寬度為300um,高度為800um

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圖為微針貼片的微針

減肥貼制作完成后,研究人員先分別將含有兩種藥物的微針貼片和空白微針貼片貼于健康小鼠下腹部進行實驗,每3天更換一次貼片。結果,實驗第6天,小鼠下腹部脂肪組織切片檢查發現白色脂肪細胞減小并呈現多室性改變,基因檢查發現棕色脂肪基因上調,即出現了白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉變的特征。同時,使用藥物貼片的小鼠,氧耗量上升,呼吸交換率(呼出的二氧化碳量/消耗的氧氣量)下降,因為氧化脂肪酸比氧化碳水化合物需要更多的氧氣(4:3),可見,減肥貼使健康小鼠的脂肪消耗增加,代謝率提高

這一振奮人心的結果,促使研究人員進一步驗證藥物微針貼片在肥胖小鼠中的減肥作用。研究人員將高脂飲食誘導的肥胖小鼠分為實驗組和對照組。實驗組一側下腹部貼含有藥物的微針貼片,另一側貼不含藥物的微針貼片,對照組小鼠兩側下腹部均貼不含藥物的微針貼片。每3天更換一次新的貼片,共觀察4周。結果發現,貼含有藥物微針貼片的實驗小鼠體重減少了大約15%

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左圖示小鼠兩側下腹部貼不同微針貼的改變,右圖橫坐標為時間,縱坐標為正常體重百分比,EV:空白微針貼;Rosi:羅格列酮藥物微針貼;CL:CL316243藥物微針貼

對比實驗小鼠微針貼片處皮下脂肪含量,發現實驗小鼠中貼有藥物微針貼片一側的白色脂肪組織減少了約30%,而棕色脂肪組織無明顯減少。并且在取出小鼠貼有微針貼片處的皮下脂肪后,可以觀察到藥物微針貼片處局部皮下脂肪墊明顯減小(如下右圖所示)。可見,藥物微針貼片起到了局部減肥的作用

 

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EV:對照組小鼠空白微針貼;Rosi:羅格列酮藥物微針貼;CL:CL316243藥物微針貼;EV-R:實驗小鼠Rosi對側空白微針貼;EV-C:實驗小鼠CL對側空白微針貼

那么這種局部減肥的效果是如何實現的呢?為了驗證,研究人員進行了組織切片染色檢查,發現藥物微針貼片處的小鼠白色脂肪組織細胞明顯變小,呈現向棕色脂肪轉變的特征,而空白微針貼片處白色脂肪組織則無這種表現。同時基因檢查發現微針貼片一側棕色脂肪基因表達明顯上調。這就說明微針貼片中的藥物釋放至小鼠皮下脂肪層后,使白色脂肪組織發生了向棕色脂肪組織轉化的改變,后者進一步代解產熱,引起貼片局部脂肪減少和整體體重減輕

因為微針貼片在使用中需要穿透皮膚的表皮和真皮,達皮下脂肪組織,而皮膚真皮損傷后不易恢復,所以研究者觀察了應用微針貼1個月后的皮膚組織切片,發現小鼠微針貼片處周圍皮膚無明顯損傷

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此外,在研究過程中研究人員向實驗小鼠腹腔內注射葡萄糖,結果觀察到實驗小鼠的葡萄糖清除率增高,空腹血糖下降(對照組小鼠為140mg/dL,實驗組小鼠為110mg/dL)。可見,含有藥物微針貼片在降低血糖方面也有一定的作用。

目前這項微針貼片技術還沒有應用于人體實驗,研究者正致力于尋找新的可在貼片中應用的減肥藥物。但是考慮到顧臻教授的胰島素智能貼片目前已獲融資投入生產,或許,在不遠的將來,真的會有一款往肚皮上一貼,就能把我們的“游泳圈”變為“八塊腹肌”的神器出現。

科學研究的結果可謂是“喜大普奔”,但是奇點糕在此還是要提醒在假期越吃越嗨的大家,減肥的最佳方法依然是“管住嘴,邁開腿”。

顯而易見的是,小伙伴們如果不想肥肉越來越多,最終不得不靠藥物減輕體重,就放下手里的漢堡包,開始鍛煉吧。

參考資料:

1.http://www.who.int/topics/obesity/en/

2.Yuqi Zhang et al,Locally Induced Adipose Tissue Browning by Microneedle Patch for Obesity Treatment.?ACS Nano, 2017.

3.Harms, M et al,Brown and Beige Fat: Development, unction and Therapeutic Potential. Nat. Med. 2013, 19, 1252-1263

4.Yu J, Zhang Y, Ye Y, DiSanto R, Sun W, et al. 2015. Microneedle-array patches loaded with hypoxia-sensitive vesicles provide fast glucose-responsive insulin delivery. Proceedings of the National Academy of Sciences 112:8260-5

5.Ye Y, Yu J, Wang C, Nguyen N-Y, Walker GM, et al. 2016. Microneedles Integrated with Pancreatic Cells and Synthetic Glucose-Signal Amplifiers for Smart Insulin Delivery. Advanced Materials:n/a-n/a

6.Bakopanos E et al, Inhibit the Expression of Beta3-Adrenergic Receptors at a Transcriptional Level. Diabetes 2000, 49, 2108-2115.

7.Cipolletta, D et al, D. PPARγ is a Major Driver of the Accumulation and Phenotype of Adipose Tissue Treg Cells. Nature 2012, 486, 549-553

8.Klein, J et al, β3-Adrenergic Stimulation Differentially Inhibits Insulin Signaling and Decreases Insulin-Induced Glucose Uptake in Brown Adipocytes. J. Biol. Chem. 1999, 274, 34795-34802.
9.Yu, S et al, Paternal versus Maternal Transmission of a Stimulatory G-Protein α Subunit Knockout Produces Opposite Effects on Energy Metabolism. J. Clin. Invest. 2000, 105, 615-623.

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