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應雨妍 應雨妍

科技點亮生活

2018年年末,我國肺癌領域的“大牛”吳一龍教授帶領團隊在Lung Cancer雜志上發表了一項研究[1],他們在三個亞洲人群隊列中,對檢測晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者表皮生長因子受體(EGFR)突變的COBAS? EGFR突變檢測V2版在臨床應用中的效果進行了評估。

吳一龍教授
吳一龍教授

在這次的研究中,研究人員對基于患者組織樣本檢測的COBAS? V1版和基于組織或血液樣本檢測的COBAS? V2版兩種檢測方法進行了對比。對三個隊列的研究數據的匯總分析顯示出了COBAS? V2版的高敏感性和高特異性,而且腫瘤負荷越大,檢測的敏感性就越高。

這都沒什么稀奇的,最讓奇點糕覺得“奇妙”的,是他們發現,同樣使用厄洛替尼進行治療,與組織和血液檢測均為陽性(T+/P+)相比,組織陽性/血檢陰性(T+/P-)的患者居然無進展生存期和總生存期都明顯更長!他們的腫瘤負荷也明顯更低。真的有點出乎意料哦。

目前,在全世界范圍內,肺癌的發病率和死亡率均高居榜首。在所有癌癥類型中,肺癌造成的死亡占到18.4%,是第二名結直腸癌的2倍[2]。在肺癌中, NSCLC約占80%,大多數患者確診時已處于晚期,手術治療和放療機會渺茫,化療的效果也并不理想,中位生存期僅為8-10個月[3]。微信圖片_20190306170831

對于這部分患者來說,他們可以選擇靶向治療,比如說這個研究中所用的厄洛替尼,對于有EGFR突變的NSCLC患者,酪氨酸激酶抑制劑(TKI)能夠明顯延長生存期。患者攜帶的EGFR突變最常見的類型是19號外顯子缺失或21號外顯子L858R位點的突變。有這兩種特定突變的話,TKI藥物的效果才會好。

那么問題來了,如何對它們進行檢測呢?其實可以選擇的方法很多,例如免疫組織化學染色(IHC)、二代測序(NGS)、擴增組織突變系統(ARMS)和多種不同類型的PCR,這次研究的“重點觀察對象”——COBAS? V2版所使用的技術就是熒光實時定量PCR(qRT-PCR),它的效率很高,可以檢測出低頻突變。

COBAS? EGFR突變檢測V2版是一種伴隨診斷,可以對石蠟包埋的腫瘤組織標本和液體活檢(血液中循環游離DNA(cfDNA)的檢測)標本進行檢測,陽性結果的患者可以使用TKI藥物厄洛替尼進行治療。COBAS? EGFR突變檢測V2版是首個通過FDA批準的液體活檢[4],2018年也被CFDA批準在中國上市。

COBAS? EGFR突變檢測V2工作流程
COBAS? EGFR突變檢測V2工作流程

既然COBAS? V2版對腫瘤組織標本和血液標本都可以進行檢測,那我們就有必要了解一下,不同標本的檢測,區別在哪里?

目前,組織標本檢測是比較傳統的方法,也是“金標準”,它能夠獲取的癌細胞多,相對來說出現假陰性結果的概率更低。但是取腫瘤組織需要進行穿刺,對于患者來說比較痛苦,而且有可能會造成癌細胞的轉移。另外,我們知道,腫瘤具有異質性,單一位點的穿刺不一定能夠反映腫瘤的“全貌”。

而這些缺點恰好是液體活檢可以彌補的,不僅如此,液體活檢在患者接受治療過程中對基因突變的動態監測,以及導致獲得性耐藥的基因突變的檢測也是組織檢測力所不能及的。不過,反過來說,液體活檢則要擔心一下血液中cfDNA量少的問題,這會拉低檢測結果的敏感性,也會有更高比例的假陰性結果。微信圖片_20190306170728

這樣看來,組織檢測和液體活檢似乎是一對兒互補的搭配,那在實際應用中,COBAS? V2版的液體活檢和金標準——組織檢測的一致性究竟有多高呢?

吳一龍教授的研究給出了答案。研究選取的三個臨床試驗分別是ENSURE(NCT01342965)、FASTACT-2(NCT00883779)和ASPIRATION(NCT01310036),這三個臨床試驗的患者來自中國、菲律賓、韓國和泰國等亞洲國家及地區,試驗均是探究厄洛替尼的療效。

ENSURE試驗的分析結果顯示,EGFR突變檢測結果為組織陽性/血檢陽性(T+/P+)的患者接受化療的中位無進展生存期(PFS)為4.6個月,厄洛替尼為8.3個月。而檢測結果為T+/P-患者則分別為5.6個月和14.1個月!

中位總生存期(OS)的結果也是類似,接受厄洛替尼治療的T+/P-患者達到28.7個月,比T+/P+患者延長了5.1個月。與ENSURE試驗的分析結果相似,FASTACT-2和ASPIRATION試驗中,同樣是T+/P-的患者獲得了更長的PFS和OS。

ASPIRATION試驗中,T+/P+患者(藍)和T+/P-患者(紅)的PFS(左)和OS(右)的對比
ASPIRATION試驗中,T+/P+患者(藍)和T+/P-患者(紅)的PFS(左)和OS(右)的對比

對三個試驗進行匯總分析后,研究人員計算出,液體活檢的敏感性為72.1%,特異性為97.9%,組織檢測和液體活檢的一致性也高達84.4%。此外,研究人員還發現,與T+/P-的患者相比,T+/P+的患者在入組時總腫瘤的平均大小明顯“更勝一籌”(49.8mm vs. 72.3mm),這也可能是T+/P-患者PFS和OS均長于T+/P+患者的原因。

除了影響兩種檢測的一致性之外,腫瘤的大小對液體活檢的敏感性也有一定影響。研究人員將患者按照腫瘤大小劃分為四組:50mm、100mm、150mm和200mm,液體活檢的敏感性在各組間也不盡相同,分別為76.7%、92.1%、87.0%和100.0%。

不過研究人員指出,在他們選取的三個試驗中,腫瘤>100mm的患者比較少,小樣本量得出的結果可能不是非常準確。不過總的來說,這項研究表明,COBAS? EGFR 突變檢測V2版可以作為基于組織的檢測方法的有力補充。

當前,癌癥的精準治療已經成為了一個趨勢,在非小細胞肺癌中,EGFR突變發生的幾率相當高,尤其是亞洲的患者群體,可以達到40%-47%[5,6],這些患者都有可能從TKI藥物中獲益,所以,EGFR突變的檢測是重要且必要的。未來,基于血液的液體活檢的應用也會越來越廣泛,它可以為患者提供更多的治療選擇,而且無創和快捷這些優點也能夠為醫生和患者爭取更多的時間。

參考資料:

[1] Wu Y L, Lee V, Liam C K, et al. Clinical utility of a blood-based EGFR mutation test in patients receiving first-line erlotinib therapy in the ENSURE, FASTACT-2, and ASPIRATION studies[J]. Lung Cancer, 2018, 126: 1-8.

[2] https://www.uicc.org/new-global-cancer-data-globocan-2018

[3] 張雨, 徐燕, 王孟昭. 非小細胞肺癌外周血游離DNA及腫瘤細胞EGFR基因突變檢測方法的研究進展[J]. 中國肺癌雜志, 2016, 19(11):766-772.

[4] https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm504540.htm

[5] Midha A, Dearden S, McCormack R. EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mutMapII)[J]. American journal of cancer research, 2015, 5(9): 2892.

[6] Yatabe Y, Kerr K M, Utomo A, et al. EGFR mutation testing practices within the Asia Pacific region: results of a multicenter diagnostic survey[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2015, 10(3): 438-445.

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