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代, 絲雨

 

本月,NIA-AA提出了新的阿爾茨海默病研究框架,它與數十年來一直使用的方法不同。后者依賴于認知變化,如記憶喪失、空間感錯亂、認知障礙等,新的框架則是基于對生物標志物的檢測,以實現在癥狀出現之前判斷疾病[1]。

目前,這種框架還僅用于研究,暫時不會進入臨床。但是想象一下,在這種框架之下,阿爾茨海默病或許可以像心血管疾病、糖尿病這些慢性疾病一樣,在癥狀出現之前就被早期發現,得到一定程度的控制。

畢竟對于阿爾茨海默病來說,等到癥狀出現就太晚了。

2018年,第一個終止于三期臨床的阿爾茨海默新藥出現在4月。vTv Therapeutics宣布終止其RAGE抑制劑藥物azlueragon(TTP488)的臨床研究,在試驗中,服用藥物18個月并不能改善患者的認知評分[2]。

許多AD新藥都是這樣死去的。臨床前實驗進行得很順利,在小鼠模型上藥物效果都很好,但是一應用到患者身上,卻毫無效果。99.9%的失敗詛咒籠罩在研究者們的心頭,究竟是哪里不對,是動物模型不能完全模擬人類,還是理論從根本上就錯了?

縱然80%基因都一樣,但小鼠畢竟是小鼠

近期,來自格萊斯頓研究所的華人學者Yadong Huang團隊發表了一項最新研究成果,研究者利用來自阿爾茨海默病患者的誘導多能干細胞(iPSC)構筑了人源AD神經元模型,全面揭示了APOE4突變導致AD的機制!更令人激動的是,研究者此前開發的一款小分子結構矯正劑能夠對APOE4蛋白的錯誤結構進行矯正,有望成為AD的新療法[3]。

研究過程中,研究者還發現,iPSC神經元模型與小鼠模型的病理過程有顯著不同,說明AD在不同物種之間的表現差異很大,這很有可能是新藥接連失敗的原因之一

Yadong Huang教授

APOE4突變是AD最大的遺傳因素之一,許多研究表明APOE4蛋白與β-淀粉樣蛋白沉淀(Aβ)和神經纖維纏結(NFTs)都有關系[4],APOE4攜帶者患AD的風險要更高,第一次發病年齡則更低。舉個例子,攜帶APOE3雙等位基因的人,在85歲時患AD的風險約為10%,但是攜帶APOE4雙等位基因的人風險則高達65%[5]!

Huang教授便致力于研究AD與APOE4的關系。他提出了一種有關于APOE4蛋白水解的病理假說

一般情況下,APOE蛋白是由大腦中的星形膠質細胞表達的,但是在壓力或受損的情況下,神經元也會激活APOE表達,來促進神經元的修復。而APOE4蛋白比APOE3蛋白更不穩定,更容易被水解成具有神經毒性的蛋白碎片。APOE4片段進入胞質,引起tau蛋白病變和線粒體損傷,進一步導致神經元變性。主管學習、記憶等認知功能的海馬中的GABA神經元,則是對APOE4蛋白片段的毒性特別敏感,所以AD患者首先表現為認知障礙。

實際上APOE4與正常的APOE3,在結構上只相差一個氨基酸。APOE3蛋白的112位上是一個半胱氨酸,但是APOE4蛋白的112位上卻是一個精氨酸。這直接導致在蛋白進行三維折疊的時候,產生了不同的離子鍵,關鍵的結構域變得不一樣了。俗話說結構決定功能,所以,有研究者認為,利用一個小化學分子,“干擾”一下蛋白的結構,是有希望讓APOE4不管是結構、還是功能都回到正常的APOE3的[4]。

考慮到AD病程很長,動物模型難以囊括全程的病理變化,Huang教授選取了來自APOE4雙等位基因攜帶者和健康人的細胞,利用iPSC技術制作了AD神經元模型,并對一系列病理特征進行了檢測。

在APOE4神經元中,完整的APOE蛋白水平要比正常神經元更低,胞內水平少了約35%,分泌出胞外的則少了大約60%。計算過二者的比例之后,研究者發現,APOE4蛋白似乎更傾向于留存在胞內,而不是分泌到胞外。

同時,研究者發現,APOE4神經元內產生的APOE蛋白片段也更多了!這些蛋白的大小在12-20kD之間,與在小鼠模型腦內和人類患者神經元中發現的蛋白片段大小差不多[6,7]!這些蛋白片段僅存于胞內,培養基內沒有檢測到。

APOE4蛋白碎片要更多

另一方面,與AD有關的兩大病理特征,β淀粉樣蛋白沉淀(Aβ)與磷酸化tau蛋白(p-tau)在APOE4神經元中都有顯著增加,而且p-tau的增加并非受Aβ影響。當研究者利用藥物阻斷Aβ產生,p-tau水平依舊很高,并沒有隨之變化。

p-tau與Aβ在APOE4中水平較高

利用OM99-2和Copd-E兩種分泌酶阻斷劑降低Aβ水平,p-tau不受影響

分歧就出現在這里了!研究者經過實驗驗證,認為APOE4能夠促進人類神經元中Aβ的聚集和形成,但是這種現象是不存在于小鼠神經元中的!在小鼠的iPSC神經元中,APOE4突變并不增加Aβ42與Aβ40的水平。這說明,物種之間APOE對Aβ代謝水平的影響是不同的,APOE4能夠增加人類神經元中Aβ的產生,但在小鼠神經元中就沒有這樣的效果

對功能神經元的實驗也證實了Huang教授的假說。在APOE4神經元中,隨著神經元的逐漸分化、成熟,GABA能神經元會逐漸喪失功能或者退化,而且60%的GABA神經元中都有p-tau

APOE4變體GABA神經元水平更低,p-tau水平更高

隨后研究者又利用基因編輯方法驗證了APOE4對神經元影響的特異性。APOE4修復為APOE3,使得神經元的諸多AD樣病理都恢復了正常,而徹底敲除了APOE基因的“空白”神經元,生理表現則與正常的APOE3神經元基本一致;通過轉染APOE4基因,則又會令“空白”神經元產生病理狀態。

基因編輯使APOE4神經元病理指標下降

水平與正常APOE3神經元基本一致

這里有一點十分有趣,導致病理狀態的APOE4非得是內源產生的不可。研究者給“空白”神經元輸入了人工合成的APOE4,結果并沒有引起神經元的相關變化。前文我們也說過了,正常情況下APOE蛋白是由星形膠質細胞產生的,但是在壓力、損傷等情況下,神經元也會產生APOE蛋白[4]。研究者對不同來源的APOE4蛋白進行了研究,發現APOE4毒性是神經元特異的,星形膠質細胞產生的APOE4并不會對神經元產生有害影響

最后,Huang教授利用此前發現的結構矯正子PH002[8]嘗試“修復”APOE4神經元。實驗結果也達到了研究者的預期,神經元中APOE4蛋白片段水平下降、GABA能神經元數量上升,p-tau、Aβ42、Aβ40產生與分泌的水平都降低了!這說明,這種小分子的結構矯正劑或許可以作為一種治療AD的新手段!

小分子結構矯正劑能夠“糾正”APOE4帶來的神經元毒性

對AD的研究進程必須要抓緊了。在上個月召開的阿爾茨海默和帕金森病治療會議(AAT-AD/PD)上,梅奧診所的研究者報告說,與近幾年的研究不同,癡呆癥的發病率不降反升,特別是帕金森、ALS和早發性AD,這種趨勢也很有可能延伸至遲發性AD。其他研究者的報告數據也支持了這一觀點。[9]

?

在對AD的預防與治療上,我們幾乎一籌莫展。Huang教授正在與制藥企業合作,對這些小分子結構矯正劑進行進一步優化,以便盡快進入臨床試驗。

期待這一天的到來。

編輯神叨叨

deadline,走一個!

參考資料:

[1]http://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(18)30082-7/fulltext?_ga=2.217455058.555637967.1524481461-853680605.1508294454

[2]http://ir.vtvtherapeutics.com/phoenix.zhtml?c=254081&p=irol-newsArticle&ID=2341681

[3] Chengzhong Wang, Ramsey Najm, Qin Xu, Dah-eun Jeong, David Walker, Maureen E. Balestra, Seo Yeon Yoon, Heidi Yuan, Gang Li, Zachary A. Miller, Bruce L. Miller, Mary J. Malloy & Yadong Huang. Gain of toxic Apolipoprotein E4 effects in Human iPSC-Derived Neurons Is Ameliorated by a Small-Molecule Structure Corrector. Nature Medicine, 2018 DOI: 10.1038/s41591-018-0004-z [4] Huang, Y. & Mucke, L. Alzheimer mechanisms and therapeutic strategies.Cell 148, 1204–1222 (2012).

[5] Genin, E. et al. APOE and Alzheimer’s disease: a major gene with semidominant inheritance. Mol. Psychiatry 16, 903–907 (2011).

[6] Brecht, W. J. et al. Neuron-specifc apolipoprotein E4 proteolysis is associated with increased tau phosphorylation in brains of transgenic mice. J. Neurosci.24, 2527–2534 (2004).

[7] Harris, F. M. et al. Carboxyl-terminal-truncated apolipoprotein E4 causes Alzheimer’s-disease-like neurodegeneration and behavioral defcits in transgenic mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 10966–10971 (2003).

[8] Mahley, R. W. & Huang, Y. Small-molecule structure correctors target abnormal protein structure and function: structure corrector rescue of apolipoprotein-E4-associated neuropathology. J. Med. Chem. 55,8997–9008 (2012).

[9]https://www.alzforum.org/news/conference-coverage/alzheimers-incidence-rising-not-falling-researcher-says

 

 

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