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代, 絲雨

現在很多人都在講,無化療時代要來了。雖然這句話說得有些早,但是也不無道理,新型靶向藥給癌癥治療帶來的變革確實很大了。 

以卵巢癌為例,既往晚期患者基本就是在反反復復的治療、復發、再治療里打轉,無病間期越來越短,并逐漸對化療耐藥。而且從臨床大數據來看,患者復發次數越多,無進展生存期(PFS)就越短[1]。如何在化療后,盡量延長緩解時間,是治療卵巢癌繞不開的關鍵。

 

根據NCCN指南的推薦,對鉑敏感復發上皮性卵巢癌,PARP抑制劑單藥即可維持治療。目前FDA批準的三種用于卵巢癌維持治療的PARP抑制劑奧拉帕利(Olaparib)、尼拉帕利(Niraparib) 、蘆卡帕利(Rucaparib)也很爭氣,在臨床研究中都有不俗的表現,大幅提高了入組患者的PFS,特定亞組獲益能達到對照組的四倍以上。值得一提的是,NOVA研究證實無論是否具有BRCA突變都能從尼拉帕利治療中獲益[2],對患者這無疑是個好消息。

非BRCA突變患者也能獲益[2]
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另一方面,比起傳統藥物,靶向藥帶來的不良反應更少,更有利于患者的依從性,畢竟藥物有效的前提還是堅持治療。?
藥物的兩張面孔
藥物皆有副作用。 

PARP抑制劑也存在一些普遍的不良反應,比較常見的有惡心、嘔吐、疲勞等非血液學毒性癥狀,及貧血、中性粒細胞減少、血小板減少等血液學毒性癥狀。臨床試驗中,少數患者因無法耐受高等級不良反應而被迫中止治療。

 

倒也不用為此感到焦慮,不良反應與療效本是同根生,它們都是由藥物自身的特性決定的,只不過一個對我們有用,一個沒用罷了。正視不良反應,采取科學的手段降低不良反應,它也沒什么可怕的。

 

為了搞清楚不良反應從何而來,先簡單回顧一下PARP抑制劑的抗癌機制吧

一方面,PARP抑制劑能夠阻止PARP蛋白對DNA單鏈斷裂的修復,與癌細胞本身存在的BRCA突變構成協同作用,導致細胞死亡,是為“合成致死”;一方面,PARP抑制劑可以阻止PARP蛋白與DNA的分離,導致其他修復通路也無法作用,癌細胞仍舊死路一條,是為“誘捕”。 

但顯然,無論是抑制作用還是誘捕作用,會受到PARP抑制劑影響的應該不止癌細胞。

 

PARP是具有重要生理功能的蛋白家族,PARP1/2是三種獲批藥物的共同作用靶點。PARP1除了修復DNA之外,還有一系列重要的生理功能,包括在骨髓、血液系統中參與細胞分化;與之類似,PARP2也被證實在紅系細胞分化中有重要角色[3]。PARP蛋白還是細胞凋亡caspase相關途徑的作用底物,和血小板的產生也有關系[4]。

 

PARP的功能決定PARP抑制劑會對所有細胞產生影響,尤其是那些處于快速分裂的細胞,比如胃腸道上皮細胞、骨髓細胞等等。這就是PARP抑制劑各類不良反應的原因了。

PARP家族功能很多[3]
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而不同的PARP抑制劑因為其藥理特性的差異,臨床中出現的不良反應類型和嚴重程度又各有不同。比如說尼拉帕利的誘捕能力更強,這或許是對血小板影響大的原因。另外,藥物的代謝特征也是可能的原因之一。比如在生物藥劑分類系統(BCS)中,尼拉帕利屬于2類近1類,這意味著它擁有良好的溶解性和高滲透性,生物利用度能夠達到73%,更傾向于聚集在癌灶而非外周血;對比4類的奧拉帕利,這可能是奧拉帕利對胃腸道刺激更明顯的原因。[12]

二者藥物代謝動力學不同

 

暫且不管不良反應的程度如何,只要發生了就得想辦法應對。實現理想的治療效果,前提是堅持合理用藥。大數據并不能代表每一個患者個體,個人的飲食習慣、肝腎代謝能力、其他身體狀況等高度個性化的因素,是用藥時必須考慮的問題。面對可能存在的不良反應,如何通過管理實現療效和耐受之間的平衡,這就是個性化治療方案要做到的。 

藥物作用最大化,個體化管理三步走
如何把不良反應掌握在手中,不讓它成為治療路上的絆腳石呢? 

治療的第一步從了解開始。在治療前,我們就應當知曉藥物的信息,對潛在的安全問題做出評估。

 

要知道沒有藥物是完美無缺的,這需要醫患之間的充分溝通,藥物可能存在什么樣的副反應,有什么方法應對,這都是患者需要知曉的;患者也要對藥物抱有合理的預期。在此基礎上,對患者的身體狀況進行評估,有利于發現易發生不良反應的人群,提前做好對應準備。

 

針對NOVA研究進行的RADAR分析(Rapid Adjustment of Dose to reduce Adverse Reactions)發現[8],基線體重<77kg和基線血小板計數<150000μL可以用于評估患者的不良反應風險,對于滿足任一條件的患者,醫生就可以在治療初期快速進行個體化劑量調整。

可見基線體重<77kg或基線血小板計數<150000μL患者3/4級血小板減少癥發生概率更高[8]
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目前正在進行的另一項臨床研究PRIMA,正在探索不良反應高風險人群將200mg作為起始劑量的可行性[5]。從臨床結果來看,這種策略應當能夠顯著降低不良反應的發生,幫助患者堅持長期治療[6]。其實PARP抑制劑的不良反應雖然發生率高,但往往不太嚴重,通過適當的管理是能夠耐受的。

 

第二步,治療開始后的規范化監測。

 

PARP抑制劑的不良反應主要出現在治療前三個月,劑量調整穩定之后就都好說了。那么顯然這三個月中需要保持密切的隨訪,尤其是治療第一個月,需要每周監測血象;治療滿三個月劑量穩定后,保持每月隨訪;再過一年,就可以兩到三個月才隨訪一次了。

 

此外,少數患者也會出現高血壓的問題,需要每月檢測一次血壓和心率。

 

第三步,也是最后一步,及時解決不良反應。

 

簡單點說,對付不良反應有三大手段:等待緩解,對癥治療,減量,具體采取什么手段,還要看患者個體不良反應的類型和嚴重程度[7]。如果患者能夠耐受,就“扛一扛”,有需要可以使用一些藥物緩解不良反應,等待癥狀緩解之后便可以繼續治療,實在無法耐受,減少藥量也是可以的。

 

根據既往臨床研究的結果分析,在諸多不良反應中,2級及以上的惡心、嘔吐、疲勞是最常見的不良反應,也是最可能影響到患者生活質量(QoL)的[8],可以說如何解決它們,是保證患者堅持服藥的重中之重。

臨床上有一些藥物可以緩解不良反應,比如使用丙氯哌嗪、氯西泮、異丙氯吡嗪緩解惡心嘔吐,少吃刺激性的食物、保持口腔健康也能夠起到一定的作用[9];藥物哌醋甲酯能夠緩解疲勞,按摩、認知行為療法、鍛煉身體也有效果[10]。

當藥物和生活方式無法控制不良反應,那么可以考慮降低PARP抑制劑劑量,以求療效和耐受之間的平衡。近日,2019年婦科腫瘤學會年會(SGO)上公布的TWiST分析正是要說明這個問題[11]。所謂 TWiST,就是Time Without Symptons of disease or Toxicity,指的是患者無進展生存時間與受藥物不良反應影響時間的差值,以此為標準就可以了解患者到底獲得了多少“高質量的健康生活”。不良反應納入的正是2級及以上的惡心、嘔吐和疲勞。

在SOLO2中,雖然奧拉帕利組比安慰劑組不良反應率更高,但是其TWiST持續時間增加了7.3個月[12];NOVA結果也類似,BRCA突變-尼拉帕利組對比安慰劑組TWiST增加了2.95年,非BRCA突變組則增加了1.34年[2]。

 

單獨看生存質量,無論是BRCA突變存在與否,治療組和安慰劑組患者反饋是很接近的,也就是尼拉帕利治療基本不會給患者的生存質量造成負面影響[11],個性化方案果然足以為患者保駕護航。

使用PARP與安慰劑,患者的生存質量一致
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藥量可以減?數據說明一切
PARP抑制劑不良反應管理的最終底線就是減少劑量。這事兒聽起來有點沒道理——吃藥又不是吃飯,怕吃撐就少吃點,吃藥也這么“隨意”? 

隨意是不可能隨意的,來看一下臨床數據是怎么說的吧。實際上NOVA研究開始一年后,只有23%的患者還在使用初始的300mg劑量治療,大部分患者更能夠接受200mg[8]。

個性化劑量是普遍事件[6]
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對尼拉帕利來說,大多數患者在治療第三個月即達到個人的最終調整劑量,此時高等級血液學不良反應的發生率已經很低,三級以上血小板減少發生率僅為0.7%,中性粒細胞減少則為1.6%;非血液學毒性發生了也有很大的下降,與治療首月對比,惡心從61.9%下降到1.6%,嘔吐從19.6%下降到2%,疲勞從32.4%下降到4.9%[6]。奧拉帕利和蘆卡帕利與尼拉帕利類似,不良反應往往出現在治療的前幾個周期,從長期來看安全性是有保證的。另外,從2018年CSCO年會上公布的Ⅰ期臨床數據來看,尼拉帕利在亞洲患者中安全性特征與西方患者也是相似的

 

有意思的是,減少劑量并不意味著犧牲療效。研究者對NOVA的數據進行了統計,從達到穩定劑量的第四個月開始統計,減量到200mg或100mg的患者,無進展生存期其實和保持300mg的患者是基本一致的[6]。

左:BRCA突變? 右:未突變
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尼拉帕利在人體內的藥物代謝動力學基本是線性的,從劑量可以相對準確地估計出實際暴露量,奇點糕猜想這種可控性或許是權衡減量與療效的關鍵之一。不良反應和藥物相生相伴,它的存在并不能說明治療失敗,因此草率放棄治療無異于因噎廢食。正確認識不良反應、積極管理不良反應,這才是我們該做的。正如前人所說,藥物只對堅持服藥的患者有效。

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參考資料:[1]?Hanker L C, Loibl S, Burchardi N, et al. The impact of second to sixth line therapy on survival of relapsed ovarian cancer after primary taxane/platinum-based therapy[J]. Annals of oncology, 2012, 23(10): 2605-2612.

[2]?Mirza M R, Monk B J, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(22): 2154-2164.

[3]?Bai P.?Biology of poly (ADP-ribose) polymerases: the factotums of cell maintenance[J]. Molecular cell, 2015, 58(6): 947-958.

[4]?de Botton S, Sabri S, Daugas E, et al. Platelet formation is the consequence of caspase activation within megakaryocytes[J]. Blood, 2002, 100(4): 1310-1317.

[5]?Gonzalez A, Mirza M R, Vergote I, et al. 941PD A prospective evaluation of tolerability of niraparib dosing based upon baseline body weight (wt) and platelet (blplt) count: Blinded pooled interim safety data from the PRIMA Study[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy285. 150.

[6]?Berek JS, Matulonis UA, Peen U, et al. Safety and dose modifcation?for patients receiving niraparib. Ann Oncol 2018; published online?Aug 1. DOI:10.1093/annonc/mdy181.

[7]?LaFargue C J, Dal Molin G Z, Sood A K, et al. Exploring and comparing adverse events between PARP inhibitors[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(1): e15-e28.

[8]?Friedlander M, Gebski V, Gibbs E, et al. Health-related quality of life and patient-centred outcomes with olaparib maintenance after chemotherapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT Ov-21): a placebo-controlled, phase 3 randomised trial[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(8): 1126-1134.

[9]?Friedlander M, Banerjee S, Mileshkin L, et al. Practical guidance on the use of olaparib capsules as maintenance therapy for women with BRCA mutations and platinum‐sensitive recurrent ovarian cancer[J]. Asia‐Pacific Journal of Clinical Oncology, 2016, 12(4): 323-331.

[10]?Moore K N, Monk B J. Patient counseling and management of symptoms during olaparib therapy for recurrent ovarian cancer[J]. The oncologist, 2016, 21(8): 954-963.

[11]?Matulonis UA, Walder L, N?ttrup TJ, et al. Time without symptoms or toxicity in patients with recurrent ovarian cancer receiving niraparib maintenance treatment versus placebo: A TWIST analysis of the ENGOT-OV16/NOVA trial. Presented at: 2019 SGO Annual Meeting. March 16-19, 2019; Honolulu, HI. Abstract 1.

[12]Sun K, Mikule K, Wang Z, et al. A comparative pharmacokinetic study of PARP inhibitors demonstrates favorable properties for niraparib efficacy in preclinical tumor models[J]. Oncotarget, 2018, 9(98): 37080.

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